Der Ort Mackenrode wurde am 19. März 979 erstmals urkundlich erwähnt. Ein seltenes Beispiel einer sicheren Nachricht über die Gründung.
Am 19. März 979 schenkte der Kaiser Otto II. sein kaiserliches Eigentum im Dorfe Beisingen (jetzt eine Wüstung bei Osterode) dem Erzbischof Giselhar von Magdeburg zur Verbesserung des von diesem nach Ausrodung der Wälder 977 neu angelegten Ortes Makkanroth. Damit wissen wir definitv, daß Mackenrode im Jahr 977 angelegt wurde.
Die Kirche in Mackenrode ist ein interessantes Kapitel in der Geschichte des Ortes. Der 1. Prediger, der im Sinne Luthers in der St.-Petri-Kirche zu Mackenrode predigte, war der im Jahre 1525 aus dem Kloster Walkenried vertriebene Mönch Nikolaus Franke. Da durch den Augsburger Religionsfrieden den Regierenden die Freiheit des religiösen Bekenntnisses gesichert worden war, fand die Einführung der Augsburger Konfession in der Grafschaft Hohenstein durch Beschluß der Walkenrieder Synagoge am 27. März 1556 statt. Am darauffolgenden Palmsonntag wurde in den Kirchen der Grafschaft zum 1. Mal den Laien der Kelch beim Abendmahl gereicht. Es ist deshalb dieser Tag als der Jahrestag der Einführung der Reformation in der Grafschaft Hohenstein anzusehen. Als die alte Kirche "St. Petri" baufällig wurde, mußte sie 1790 abgebrochen werden. Zu einem Neuaufbau wurde der Grundstein am 30. März 1791 gelegt. Hierfür wurden die Quader aus den Ruinen vom Walkenrieder Kloster verwendet. Die Einweihung der neuen Kirche fand am 14. Oktober 1792 statt. Sie brannte am 17. Au-gust 1876 aus, wurde aber bald wieder hergestellt und am 12. November 1877 erneut eingeweiht.
Mackenrode ist ein Reihendorf. Im 17. und 18. Jahrhundert war Mackenrode Post- und Grenzort sowie Zollstation. Bei einem Großbrand fielen 35 Gehöfte den Flammen zum Opfer. 1895 gab es 3 Kolonialgeschäfte, 1 Tischlerei, 2 Sattler, 2 Schuhmacher, 2 Gasthöfe, 2 Schneider, 3 Schmiede und 1 Flaschenbierverkauf.
Im Jahr 1933 wurde mit dem Bau der zentralen Wasserversorgung begonnen und 1937 beendet.
An 02.07.1944 wurde ein Zweitlager vom Lager Dora errichtet, wo bis zu 300 Häftlinge untergebracht waren. Für dieses Lager wurde am 24.11.1990 eine Gedenktafel am Kriegerdenkmal sowie am 10.04.1995 ein Gedenkstein am Platz des Lagers errichtet.
Im 1. Weltkrieg starben 47 Einwohner, im 2. Weltkrieg waren es 62 Einwohner. Für diese wurden am 24.11.1990, 3 Tafeln mit den Namen am Kriegerdenkmal aufgestellt. Seit 1947 besitzt der Ort eine Arztpraxis.
1956 wurde die erste LPG Typ III gegründet. 1960 folgten Typ II und I; alle drei schlossen sich zu der LPG "Einheit" zusammen. Die LPG wurde nach der Wende in eine Aktiengesellschaft umgewandelt. 1979 feierte der Ort sein 100-jähriges Bestehen.